Kök Hücre Tedavisi Nedir? Hangi Alanlarda Bilimsel Kanıt Vardır?

Kök hücre tedavileri, modern tıbbın en hızlı gelişen alanlarından biridir. Bugün bazı kök hücre uygulamaları kan hastalıklarında ve belirli doku hasarlarında standart tedavinin parçasıyken; mezenkimal stromal hücreler, Muse hücreleri ve laboratuvarda geliştirilen hücresel ürünler çok daha geniş bir hastalık grubunda araştırılmaktadır.

Bu nedenle doğru soru “Kök hücre tedavisi işe yarar mı?” değil; hangi hücrenin, hangi hastada, hangi yöntemle ve hangi kanıt düzeyinde kullanıldığıdır.

Kısaca

• Kök hücre tedavisi tek bir uygulama değildir; kullanılan hücre, üretim yöntemi ve hedef hastalık sonucu tamamen değiştirir.

• En güçlü ve yerleşik kanıt, kan ve kemik iliği hastalıklarında kullanılan hematopoietik kök hücre nakillerindedir.

• Mezenkimal stromal hücreler (MKH), çoğunlukla doğrudan yeni dokuya dönüşmekten çok bağışıklık yanıtını ve onarım ortamını düzenleyerek etki gösterir.

• Diz osteoartriti gibi alanlarda MKH tedavileri bazı hastalarda ağrı ve fonksiyonda iyileşme sağlayabilir; ancak bugün için “kıkırdağı kesin olarak yeniler” demek mümkün değildir.

• Muse hücreleri, hasarlı dokuyu tanıyabilme ve farklı hücre tiplerine dönüşebilme özellikleri nedeniyle rejeneratif tıbbın en dikkat çekici yeni araştırma alanlarından biridir; insan çalışmaları umut verici olmakla birlikte henüz erken aşamadadır.

Kök Hücre Tedavisi Nedir? MKH ve Muse Hücrelerinde Bilimsel Kanıt Ne Düzeyde?

Kök hücre nedir?

Kök hücreler iki temel özelliğe sahip hücrelerdir:

1. Kendilerini yenileyebilirler.

2. Uygun koşullarda daha özelleşmiş hücre tiplerine dönüşebilirler.

Ancak vücuttaki bütün kök hücreler aynı kapasiteye sahip değildir. Bazıları çok sayıda hücre tipine dönüşebilirken bazıları yalnızca belirli bir dokunun hücrelerini oluşturabilir.

“Kök hücre tedavisi” ifadesi de tek başına yeterli değildir. Tedavinin niteliğini anlamak için şu soruların cevaplanması gerekir:

• Hangi hücre kullanılıyor?

• Hücre hastanın kendisinden mi, donörden mi alınıyor?

• Kemik iliği, yağ dokusu, göbek kordonu veya başka bir kaynaktan mı elde ediliyor?

• Hücreler laboratuvarda çoğaltılıyor mu?

• Saflaştırılmış bir hücre ürünü mü, yoksa farklı hücreleri içeren bir doku konsantresi mi?

• Damar yoluyla mı, doğrudan hedef dokuya mı uygulanıyor?

• Hangi hastalık ve hangi tedavi amacı için kullanılıyor?

Bu ayrımlar yapılmadan yalnızca “kök hücre uygulandı” demek, kullanılan tedaviyi bilimsel olarak tanımlamaz.

Kök hücre çeşitleri nelerdir?

Kök hücre tedavisi hangi hastalıklarda gerçekten kullanılmaktadır?

Kan ve kemik iliği hastalıkları

Kök hücre tedavisinin en güçlü ve uzun süreli kanıtı hematopoietik kök hücre nakilleridir. Bu tedaviler onlarca yıldır:

• Lösemilerde,

• Lenfomalarda,

• Multipl miyelomda,

• Miyelodisplastik sendromlarda,

• Aplastik anemide,

• Bazı bağışıklık sistemi hastalıklarında,

• Orak hücre hastalığı ve talasemi gibi kalıtsal kan hastalıklarında

uygun hastalarda kullanılmaktadır.

Burada amaç, hastanın hasarlı veya hastalıklı kan yapım sistemini sağlıklı kök hücrelerle yeniden oluşturmaktır. Bazı kanserlerde donörden gelen bağışıklık hücreleri kalan tümör hücrelerine karşı ayrıca tedavi edici bir etki gösterebilir. Hematopoietik kök hücre nakli, kök hücre tedavisinin teorik bir vaat değil, doğru endikasyonda yaşam kurtaran yerleşik bir tedavi olduğunu gösteren en güçlü örnektir. National Cancer Institute

Gen düzenlenmiş kök hücre tedavileri

Kök hücrelerle gen düzenleme teknolojilerinin birleşmesi, alanın en önemli ilerlemelerinden biridir. Hastanın kendi kan kök hücreleri alınabilir, laboratuvarda genetik olarak düzenlenebilir ve daha sonra yeniden hastaya verilebilir.

CRISPR/Cas9 kullanılarak geliştirilen hücresel tedavilerin orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağımlı beta-talasemide onaylanması, kök hücre tedavilerinin geleceği açısından önemli bir dönüm noktasıdır. FDA’nın Casgevy değerlendirmesi

Kornea yüzeyi hasarı

Gözün kornea yüzeyini yenileyen limbal kök hücreler, özellikle kimyasal veya fiziksel göz yanıkları sonrasında gelişen limbal kök hücre yetmezliğinde kullanılabilmektedir.

Hastanın sağlam gözünden alınan hücrelerin laboratuvarda çoğaltılmasıyla üretilen Holoclar, Avrupa’da onaylanan ilk kök hücre temelli ileri tedavi ürünlerinden biridir. European Medicines Agency

Bu örnek, dokuya özgü doğru hücrenin doğru hastalıkta kullanıldığında işlevsel bir yüzeyi yeniden oluşturabileceğini göstermektedir.

Mezenkimal kök hücre veya MKH nedir?

Günlük kullanımda “mezenkimal kök hücre” denilse de bilimsel olarak çoğu ürün için mezenkimal stromal hücre ifadesi daha doğrudur.

MKH’ler başlıca:

• Kemik iliğinden,

• Yağ dokusundan,

• Göbek kordonu dokusundan,

• Plasentadan,

• Diş pulpası gibi bağ dokularından

elde edilebilir.

Bu hücreler laboratuvar koşullarında kemik, kıkırdak ve yağ hücresi yönünde farklılaşabilse de klinik etkilerinin büyük bölümünün doğrudan yeni dokuya dönüşmelerinden kaynaklanmadığı düşünülmektedir.

MKH’lerin daha önemli etkileri şunlardır:

• Aşırı bağışıklık yanıtını düzenlemek,

• İnflamatuvar sinyalleri azaltmak,

• Hasarlı dokudaki hücrelerin yaşamını desteklemek,

• Yeni damar oluşumuna katkıda bulunan faktörler salgılamak,

• Fibrozis ve skar oluşumunu sınırlayabilecek sinyaller üretmek,

• Dokunun kendi onarım hücrelerini harekete geçirmek.

Başka bir ifadeyle MKH’ler çoğu zaman eksik dokunun yerine geçen “yedek parçalar” gibi değil, hasarlı dokunun çevresini onarıma daha uygun hale getiren biyolojik düzenleyiciler gibi çalışır.

MKH tedavisinde bilimsel kanıt hangi alanlarda daha güçlüdür?

Steroide dirençli graft-versus-host hastalığı

Donörden yapılan hematopoietik kök hücre nakli sonrasında gelişebilen akut graft-versus-host hastalığında, bağışıklık hücreleri hastanın dokularına zarar verebilir.

Kemik iliği kaynaklı allojenik MKH ürünü remestemcel-L, steroide dirençli akut graft-versus-host hastalığı bulunan çocuklar için 2024 yılında FDA onayı aldı. Bu, ABD’de onaylanan ilk MKH tedavisi olması açısından önemli bir bilimsel ve düzenleyici eşiktir. FDA Ryoncil onayı

Bu gelişme, standartlaştırılmış şekilde üretilen MKH ürünlerinin belirli bir hastalıkta gerçek bir tedaviye dönüşebileceğini göstermektedir.

Crohn hastalığına bağlı perianal fistüller

Standart tedavilere dirençli kompleks perianal Crohn fistüllerinde, yağ dokusundan elde edilen ve laboratuvarda çoğaltılan allojenik MKH’lerle yürütülen faz 3 çalışmalarında fistül kapanması açısından olumlu sonuçlar bildirilmiştir.

Bununla birlikte sonuçlar kullanılan ürün, hasta seçimi, cerrahi hazırlık ve görüntüleme yöntemleriyle yakından ilişkilidir. Dolayısıyla bu alandaki kanıt, herhangi bir yağ dokusu veya hücre enjeksiyonunun aynı etkiyi sağlayacağı anlamına gelmez. ADMIRE-CD uzun dönem sonuçları

Diz kireçlenmesi ve kıkırdak hasarı

Diz osteoartriti, MKH uygulamalarının en sık araştırıldığı alanlardan biridir. Çalışmaların bir kısmında ağrı, günlük hareket kapasitesi ve fonksiyon skorlarında iyileşme bildirilmiştir.

Ancak araştırmalar arasında önemli farklılıklar vardır:

• Hücre kaynağı aynı değildir.

• Kullanılan hücre sayıları değişmektedir.

• Bazı çalışmalarda kültürde çoğaltılmış MKH, bazılarında kemik iliği aspirat konsantresi veya stromal vasküler fraksiyon kullanılmaktadır.

• Kontrol grupları ve birlikte uygulanan tedaviler farklıdır.

• Hastalığın evresi ve eklem yapısı aynı değildir.

Randomize çalışmaların güncel değerlendirmeleri bazı olumlu ağrı ve fonksiyon sinyalleri gösterse de kanıtın kesinliği halen sınırlıdır. Ayrıca bugüne kadar klinik araştırmalar, ilerlemiş osteoartritte eklem kıkırdağının güvenilir biçimde yeniden oluşturulduğunu veya protez ihtiyacının kesin olarak önlendiğini göstermemiştir. Tabet ve arkadaşlarının sistematik derlemesi ile Sadeghirad ve arkadaşlarının meta-analizi bu belirsizliğin nedenlerini açık biçimde ortaya koymaktadır.

Buna rağmen doğru hasta seçimi, doğru ürün ve görüntüleme eşliğinde yapılan uygulamalarla belirli hasta gruplarında ağrı ve fonksiyon yönünden klinik fayda elde edilme ihtimali araştırılmaya değerdir.

Kalp, sinir sistemi ve otoimmün hastalıklar

Kalp yetersizliği, kalp krizi sonrası doku hasarı, inme, omurilik yaralanması, multipl skleroz, romatolojik hastalıklar ve akciğer hasarı için çok sayıda MKH çalışması yürütülmektedir.

Bu araştırmalarda genellikle güvenlik açısından kabul edilebilir sonuçlar ve bazı biyolojik ya da fonksiyonel iyileşme sinyalleri görülmektedir. Ancak hücre ürünlerinin standart olmaması ve büyük, çok merkezli çalışmaların henüz yetersiz kalması nedeniyle bu uygulamaların çoğu rutin tedavi olarak kabul edilmemektedir.

Buradaki doğru yaklaşım, alanı sonuçsuz görmek değil; umut verici erken verilerle standart tedavi kanıtını birbirinden ayırmaktır.

Muse hücreleri nedir?

Muse, “multilineage-differentiating stress-enduring” ifadesinin kısaltmasıdır. Türkçede kabaca “çoklu hücre tiplerine farklılaşabilen, strese dayanıklı hücreler” olarak açıklanabilir.

Muse hücreleri kemik iliği, yağ dokusu, bağ dokusu ve kanda doğal olarak bulunan, SSEA-3 pozitif hücrelerdir. MKH topluluklarının içinde küçük bir alt grup olarak da bulunabilirler; ancak biyolojik davranışları klasik MKH’lerden bazı önemli yönleriyle ayrılır.

Muse hücrelerini bilimsel açıdan ilgi çekici kılan özellikler şunlardır:

• Hasarlı dokudan salınan sinyalleri algılayabilmeleri,

• Damar yoluyla verildiklerinde hasarlı bölgeye yönelme potansiyelleri,

• Birden fazla hücre tipine dönüşebilmeleri,

• Doku koruyucu ve inflamasyonu düzenleyici faktörler salgılamaları,

• Pluripotent benzeri olmalarına rağmen deneysel çalışmalarda teratom oluşturma eğilimlerinin düşük olması,

• Donör kaynaklı kullanımlarda HLA eşleştirmesi ve uzun süreli immünsüpresyon gereksinimini azaltabilecek immünolojik özelliklere sahip olmaları.

Deneysel çalışmalara göre hasarlı dokudan yükselen sfingozin-1-fosfat sinyali, Muse hücrelerindeki S1PR2 reseptörü tarafından algılanabilir. Bu mekanizma hücrelerin hasarlı dokuya yönelmesine katkıda bulunabilir. Muse hücrelerinin yalnızca onarım faktörleri salgılamadığı, uygun ortamda hasarlı dokuyla uyumlu hücre tiplerine dönüşebildiği de öne sürülmektedir. Dezawa ve arkadaşlarının Muse hücreleri değerlendirmesi

Muse hücreleri hangi hastalıklarda araştırılıyor?

İskemik inme

Muse hücreleriyle ilgili en dikkat çekici insan verilerinden biri, subakut iskemik inme geçiren 35 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 2 çalışmadır.

İnmeden 14–28 gün sonra tek doz damar içi allojenik Muse hücre ürünü uygulanan grupta, 12. haftada bağımsızlık düzeyine ulaşan hasta oranı yüzde 40; plasebo grubunda yüzde 10 olarak bildirilmiştir. Çalışma küçük ve tek merkezlidir; ayrıca tedavi grubunda ürünle ilişkisi dışlanamayan ciddi bir nöbet olayı görülmüştür. Buna rağmen kontrollü tasarımı ve fonksiyonel sonuçları nedeniyle önemli bir klinik sinyal oluşturmuştur. Niizuma ve arkadaşları

Bu sonuç, Muse hücrelerinin inme tedavisinde kanıtlanmış standart bir yöntem olduğu anlamına gelmez. Ancak daha büyük çalışmalarla doğrulanması gereken güçlü ve pozitif bir araştırma bulgusudur.

Kalp krizi sonrası kalp hasarı

Akut kalp krizi sonrasında kalp kası fonksiyonları azalmış üç hastada yapılan ilk insan çalışmasında damar yoluyla Muse hücresi uygulanmış; 12 haftalık takipte güvenlik açısından önemli bir sorun görülmemiş ve kalp fonksiyonlarında iyileşme bildirilmiştir. Noda ve arkadaşları

Hasta sayısının çok küçük olması nedeniyle bu çalışma etkinliği kanıtlamaz. Fakat Muse hücrelerinin damar yoluyla uygulanarak hasarlı kalp dokusuna ulaşabileceği fikrini klinik olarak destekleyen erken bir işarettir.

Omurilik yaralanması, ALS ve yenidoğan beyin hasarı

Muse hücreleri ayrıca:

• Travmatik servikal omurilik yaralanmasında,

• Amyotrofik lateral sklerozda,

• Yenidoğan hipoksik-iskemik ensefalopatisinde,

• Distrofik epidermolizis büllozada

erken faz insan çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Bu çalışmaların büyük kısmı öncelikle güvenlik ve uygulanabilirliği araştırmaktadır. Elde edilen bazı olumlu klinik sinyaller, daha büyük randomize çalışmaların yapılmasını desteklemektedir; ancak henüz standart tedavi düzeyinde değildir.

Muse hücreleri ile MKH arasındaki fark nedir?

MKH’lerin klinik etkisi çoğunlukla salgıladıkları büyüme faktörleri, sitokinler ve hücre dışı veziküller üzerinden açıklanır. Hasarlı dokuda uzun süre kalmaları ve doğrudan yeni doku hücrelerine dönüşmeleri sınırlı olabilir.

Muse hücrelerinin ise:

• Hasar bölgesini daha seçici biçimde bulabildiği,

• Hasarlı dokuda yaşamını sürdürebildiği,

• Dokuya uygun hücrelere spontan olarak farklılaşabildiği,

• Onarım, immün düzenleme ve hücre yerine geçme mekanizmalarını birlikte kullanabildiği

öne sürülmektedir.

Bu nedenle Muse hücreleri, klasik MKH uygulamalarının ötesine geçebilecek bir hücresel onarım platformu olarak görülmektedir. Ancak bu biyolojik üstünlük iddiasının farklı hastalıklarda büyük klinik çalışmalarla doğrulanması gerekir.

Kök hücre tedavisi yaşlanmayı yavaşlatabilir mi?

Yaşlanma sırasında kök hücre rezervlerinin azalması, hücresel yaşlanma, kronik inflamasyon ve doku yenilenme kapasitesindeki düşüş birbiriyle ilişkilidir. Bu nedenle hücresel tedavilerin sağlıklı yaşlanma ve longevity alanında önemli bir geleceği olabilir.

MKH ve Muse hücreleri teorik olarak:

• Kronik inflamasyonu azaltabilir,

• Doku onarım ortamını iyileştirebilir,

• Damar ve bağ dokusu fonksiyonlarını destekleyebilir,

• Hasar görmüş hücrelerin iyileşme kapasitesini artırabilir.

Bununla birlikte sağlıklı bir kişiye damar yoluyla hücre verilmesinin biyolojik yaşı düşürdüğü, yaşam süresini uzattığı veya bütün organları gençleştirdiği henüz güvenilir klinik çalışmalarla gösterilmemiştir.

Bu alandaki olumlu yaklaşım, kanıtlanmamış bir “gençleşme enjeksiyonu” vaat etmek değil; hücre biyolojisinin yaşa bağlı organ kaybını hedefleyen kontrollü, ölçülebilir ve hastalığa özgü tedavilere dönüşmesini desteklemektir.

PRP, kemik iliği konsantresi ve eksozomlar kök hücre midir?

Hayır. Bu kavramlar sık sık birbirinin yerine kullanılsa da aynı değildir:

• PRP, hastanın kanından elde edilen trombositten zengin plazmadır; kök hücre içermez.

• Kemik iliği aspirat konsantresi (BMAC), farklı kan hücreleri, trombositler ve az miktarda progenitör hücre içeren heterojen bir üründür; saflaştırılmış MKH ürünü değildir.

• Stromal vasküler fraksiyon (SVF), yağ dokusundan elde edilen çok hücreli bir karışımdır; kültürde çoğaltılmış MKH ile eşdeğer değildir.

• Eksozomlar, hücrelerin salgıladığı hücre dışı veziküllerdir; canlı hücre değildir.

• Kültürde çoğaltılmış MKH, belirli üretim ve kalite kontrol aşamalarından geçirilmiş canlı hücresel üründür.

Bu ürünlerin her birinin etki mekanizması, güvenlik değerlendirmesi ve yasal statüsü farklıdır.

Kök hücre tedavisinin riskleri var mıdır?

Hücresel tedaviler doğru üretim ve uygulama koşullarında umut verici bir güvenlik profiline sahip olabilir. Ancak “hastanın kendi hücresi” olması uygulamayı otomatik olarak risksiz yapmaz.

Olası riskler şunlardır:

• Enfeksiyon ve ürün kontaminasyonu,

• Hücrelerin istenmeyen şekilde değişmesi,

• Bağışıklık ve infüzyon reaksiyonları,

• Damar içi uygulamalarda pıhtılaşma veya mikrovasküler tıkanma,

• Uygulama bölgesinde ağrı ve inflamasyon,

• Uygunsuz hücre farklılaşması,

• Bazı hücre türlerinde teorik tümör oluşumu riski,

• Kanıtlanmış bir tedavinin geciktirilmesi.

Risk yalnızca hücrenin isminden anlaşılamaz. Hücre kaynağı, kültür koşulları, geçiş sayısı, canlılık oranı, mikrobiyolojik testler, uygulama dozu ve uygulama yolu birlikte değerlendirilmelidir.

Kök hücre tedavisi düşünülürken hangi sorular sorulmalıdır?

Bir hücresel tedaviyi değerlendirirken şu bilgiler açıkça sunulabilmelidir:

1. Tedavide tam olarak hangi hücre veya hücresel ürün kullanılıyor?

2. Ürün hastanın kendisinden mi, donörden mi elde ediliyor?

3. Hücrelerin üretildiği laboratuvar hangi kalite standartlarına sahip?

4. Ürünün sterilite, canlılık ve kimlik analizleri yapılmış mı?

5. Önerilen hastalık için yayımlanmış insan çalışması var mı?

6. Çalışmalar randomize ve kontrollü mü?

7. Uygulama ilgili endikasyonda onaylı mı, araştırma amaçlı mı?

8. Beklenen fayda ağrının azalması mı, fonksiyon artışı mı, yoksa doku yenilenmesi mi?

9. Başarı hangi objektif ölçümlerle takip edilecek?

10. Alternatif standart tedaviler nelerdir?

“Birçok hastalıkta kullanılıyor” veya “milyonlarca hücre içeriyor” ifadeleri tek başına bilimsel kanıt değildir. İyi bir hücresel tedavi programı; doğru endikasyon, tanımlanmış ürün, kayıtlı üretim süreci ve objektif takip planı üzerine kurulmalıdır.

Kök hücre tedavisi kaç seans uygulanır?

Bütün hastalıklar için geçerli standart bir seans sayısı yoktur. Bazı hücresel ürünler tek doz kullanılırken bazı araştırma protokollerinde tekrarlanan uygulamalar yapılmaktadır.

Seans sayısı;

• Hastalığa,

• Hücre türüne,

• Hücre dozuna,

• Uygulama yoluna,

• Tedavinin lokal veya sistemik olmasına,

• Klinik araştırma protokolüne

göre belirlenmelidir. Önceden tanımlanmış bir bilimsel protokol olmadan herkese aynı sayıda uygulama önermek doğru değildir.

Kök hücre tedavisinin geleceği nasıl görünüyor?

Kök hücre tedavileri artık yalnızca laboratuvar araştırmalarından ibaret değildir. Kan hastalıklarında kök hücre nakilleri, kornea yüzeyi tedavileri, gen düzenlenmiş kan kök hücreleri ve ilk onaylı MKH ürünleri alanın gerçek klinik karşılığını göstermektedir.

Bir sonraki gelişim aşamasında üç alan öne çıkmaktadır:

• Standartlaştırılmış ve hastalığa özgü MKH ürünleri,

• Hasarlı dokuyu seçici biçimde bulabilen Muse hücreleri,

• iPSC ve diğer pluripotent hücrelerden üretilen özel doku hücreleri.

Özellikle Muse hücreleri; damar yoluyla uygulanabilmeleri, hasar bölgesine yönelme potansiyelleri ve bağışıklık sistemiyle görece uyumlu davranışları nedeniyle rejeneratif tıpta önemli bir araştırma yönü oluşturmaktadır.

Bugün için en doğru sonuç şudur: Kök hücre tedavileri bazı hastalıklarda yerleşik ve yaşam değiştirici tedavilerdir; bazı hastalıklarda umut verici klinik kanıtlara sahiptir; bazı alanlarda ise henüz araştırma aşamasındadır. Geleceğin belirleyici unsuru, daha fazla hücre uygulamak değil, doğru hücreyi doğru hastaya ve doğru biyolojik hedefe ulaştırmak olacaktır.

Referanslar

1. National Cancer Institute. Stem Cell Transplants in Cancer Treatment.

2. FDA. CASGEVY: Autologous hematopoietic stem cell-based gene therapy.

3. European Medicines Agency. Holoclar: Ex vivo expanded autologous limbal epithelial cells.

4. FDA. Ryoncil approval for steroid-refractory acute graft-versus-host disease.

5. Panés J, et al. Long-term efficacy and safety of Cx601 for complex perianal fistulas in Crohn’s disease. Gastroenterology. 2018.

6. Tabet CG, et al. Advanced therapy with mesenchymal stromal cells for knee osteoarthritis. Journal of Orthopaedic Translation. 2024.

7. Sadeghirad B, et al. Mesenchymal stem cells for chronic knee pain secondary to osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2024.

8. Dezawa M, et al. Donor Muse cell treatment without HLA-matching tests and immunosuppressant treatment. Stem Cells Translational Medicine. 2024.

9. Niizuma K, et al. Randomized placebo-controlled trial of CL2020 in subacute ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2023.

10. Noda T, et al. Safety and efficacy of a human Muse cell-based product for acute myocardial infarction. Circulation Journal. 2020.

11. Fujita Y, et al. Intravenous injection of Muse cells as a potential therapeutic approach for epidermolysis bullosa. Journal of Investigative Dermatology. 2021.

12. International Society for Stem Cell Research. Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation.